次の創薬研究のヒントが見つかる　天然物に特化したデータベース”天然物辞典”

——高山先生のご研究内容について教えてください。

高山先生：天然物、特に植物からの創薬研究をメインテーマとして取り扱っています。この研究は、大きく分けて三つのステップで成り立っています。一つめは、天然に存在する化合物の中から、活性のある新しい物質を見つけること。例えば、抗腫瘍活性や鎮痛活性、脳機能改善作用などが具体例として挙げられます。二つめは、見つけた物質を自分たちで全合成すること。天然物から得られる化合物の量はわずかですが、自分たちで全合成ができるようになると、様々な活性の評価や構造活性相関の研究などに使うための量を確保することが可能になります。そして三つめは、これまでのステップで得た化合物を医薬化学研究に役立てる、つまり医薬品の候補化合物を創製することです。こうした一連の流れを包括的に行っている点は、我々の研究室の特徴の一つかなと考えています。
もう一つの大きな特徴としては、研究のターゲットとしている化合物を、アルカロイドに絞っているということが挙げられます。アルカロイド、つまり含窒素化合物には生物活性を持つものが多いため、こうした方針をとっています。正確な数字はわかりませんが、世の中で臨床的に使われている薬の70%以上は含窒素化合物であるとも言われています。

——具体的には、どのような天然物についてご研究されているのですか。

高山先生：鎮痛や疲労回復などの目的で伝統的に使われてきた植物をターゲットにして研究を行っています。例えば、タイやマレーシアにあるMitragyna speciosaという植物は、現地では疲労回復のためやアヘンの代用として、昔から噛んで使われていました。私たちがこの植物の葉について調べたところ、非常に強いモルヒネ様の鎮痛活性を持つインドールアルカロイドがわずかに含まれていることがわかったのです。この成分についてさらに調べるために、全合成を行い、量を確保して様々な実験を行ったところ、皮下投与によって効果を発揮するモルヒネとは異なり、経口摂取でも効果のあることがわかりました。¹⁾
他にもいろいろなアルカロイドについて研究を進めています。例えば、Lycopodium属やHuperzia属植物に含まれるHuperzine Aは認知症改善作用を有していますので、より強力な作用をもつ化合物の発見を目指して、これら植物の成分探索や関連アルカロイドの全合成を行なっています。²⁾
もちろん、活性成分を発見するのは簡単なことではありません。一つの素材植物から、多いときは100ほどの成分が単離されますが、研究を進めるためには、そのひとつひとつについてスペクトルを測定し、構造を決めることが必要となります。こうしたときに、天然物辞典のデータベースが大いに活躍します。

1) “Kratom and Other Mitragynines: The Chemistry and Pharmacology of Opioids from a Non-Opium Source”, ed. by Robert B. Raffa, CRC Press (2015). ISBN 9781482225181

2) M. Azuma, T. Yoshikawa, N. Kogure, M. Kitajima, and H. Takayama: Biogenetically Inspired Total Syntheses of Lycopodium Alkaloids, (+)-Flabellidine and (-)-Lycodine. J. Am. Chem. Soc., 136 (33), 11618-11621 (2014). DOI: 10.1021/ja507016g

Mitragyna speciosa

7-Hydroxymitragynine (Mitragyna speciosaに含まれるインドールアルカロイド)

Lycopodium serratum

Lycoposerramine-A (Lycopodium属植物から高山研究室で単離した新規化合物)

——天然物辞典を導入されたきっかけを教えてください。

高山先生：まだ私が助教授だったころ、天然物の研究には必要だからと、当時の教授に1989年 Chapman & Hall社 (現Taylor & Francis Group / CRC Press 社の前身) 出版の辞典「Dictionary of Alkaloids」を購入していただいたのがきっかけです。その後、化学情報協会の方からこちらの辞書を含んだDVD版の天然物辞典を勧められ、それ以来使い続けています。今でもDictionary of Alkaloidsの書籍を眺めることはありますね。紙の本は必要としている情報以外にも様々な周辺情報が目に入りますから、次の研究のヒントを得ることができるのです。もちろん、検索性という点ではPC上で操作のできる天然物辞典が断然上ですね。